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Die Standardtherapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms besteht aus einer präoperativen 5-FU-basierten Radiochemotherapie (RT/CT), gefolgt von einer onkologischen Resektion des Tumors. Allerdings ist das klinische Ansprechen auf eine RT/CT sehr variabel, und ein relevanter Anteil der Rektumkarzinome ist resistent gegenüber einer RT/CT, selbst wenn intensivierte Protokolle verwendet werden. Dies stellt ein erhebliches klinisches und sozioökonomisches Problem dar, weil Patient*innen damit den potentiellen toxischen Nebenwirkungen der RT/CT ausgesetzt werden, ohne einen klaren Vorteil davon zu haben. Es ist daher von großer klinischer Bedeutung, die molekularen Grundlagen dieser RT/CT-Resistenz zu entschlüsseln und effektivere Therapien zu entwickeln. Dies ist der Haupt-Fokus unserer Arbeitsgruppe.

Wir konnten in den letzten Jahren zwei wichtige zelluläre Signalwege identifizieren, welche möglicherweise eine Rolle bei der Vermittlung einer RT/CT-Resistenz spielen. Dies ist zum einen der Wnt/β-catenin Signalweg und zum anderen der JAK/STAT-Signalweg, welche beide ebenfalls eine entscheidende Rolle in der Entwicklung und Progression verschiedener maligner Erkrankungen spielen. Eine Deregulation beider Signalwege über den Einsatz der jeweiligen signalwegsspezifischen siRNAs (siTCF7L2, siβ-catenin, siSTAT3) führte zu einer Sensibilisierung primär resistenter kolorektaler Karzinomzelllinien gegenüber einer RT/CT. In Umkehrexperimenten konnten wir zeigen, dass eine Aktivierung des jeweiligen Signalwegs über die Gabe von Wnt3a (Wnt/β-catenin) bzw. Hyper-IL-6 (JAK/STAT) zu einer erhöhten Resistenz gegenüber einer RT/CT führt. Die exogene Expression von Signalwegskomponenten führte nach Transfektion von mutiertem β-catenin (S33Y) bzw. wildtyp-STAT ebenfalls zu einer erhöhten RT/CT-Resistenz. In einem Nacktmausmodell mit subkutaner Tumorimplantation, welches der realen klinischen Situation nachempfunden wurde (fraktionierte Bestrahlung und Chemotherapie), führte die zusätzliche Behandlung mit den STAT3 Inhibitoren STATTIC oder Napabucasin zu einer signifikanten Reduktion des Tumorvolumens und einem längeren Überleben.

In einem Anschlussprojekt zur Untersuchung des JAK/STAT-Signalwegs hinsichtlich eines therapeutischen Ansatzes zur Überwindung einer RT/CT-Resistenz, identifizierten wir Zielgene mittels RNA-Sequenzierung, welche in Folge einer Aktivierung über Hy-IL-6 und/oder siRNA-basierten Herunterregulation des STAT3-Signalwegs dereguliert waren. Innerhalb der 55 signifikant deregulierten Gene, welche unter Aktivierung des Signalwegs höher exprimiert und gleichzeitig nach Hemmung des Signalwegs niedriger exprimiert waren, befand sich der Haupt-Transkriptionsregulator des NOTCH-Signalwegs RBPJ (Recombination Signal Binding Protein For Immunoglobulin Kappa J Region). Hemmung des NOTCH-Signalwegs durch den Einsatz von siRBPJ und/oder des pan-NOTCH-Inhibitors DAPT führte ebenso wie die Hemmung des STAT3-Signalwegs zu einer Sensibilisierung gegenüber einer RT/CT.

Ziele der Forschung

Die Ziele aktueller Projekte innerhalb der Arbeitsgruppe umfassen

• die Entschlüsselung der Rolle des NOTCH-Signalwegs in Bezug auf die Therapieresistenz
• die Etablierung von Rektumkarzinom-Organoiden (in vitro) und deren Untersuchung auf das Vorhandensein überrepräsentierter Signalwege und Testung deren therapeutischer Hemmung unter RT/CT
• die Analyse und Rolle des JAK/STAT-Signalweg im Pankreaskarzinom