AG Conradi

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie

Tumorzellmetabolismus und epigenetische Regulation bei der Entwicklung neuer Therapieansätze für Kolorektale und Pankreaskarzinome

Kolorektales Karzinom

Obwohl in den letzten Jahrzehnten große Erfolge bei der Behandlung des kolorektalen Karzinoms (CRC) erzielt wurden, besteht weiterhin großer Verbesserungsbedarf, da die Prognose durch die Entwicklung von Resistenzen gegenüber etablierten Anti-Tumor-Therapien und durch die Entstehung von Metastasen im Krankheitsverlauf eingeschränkt ist. Neben der konventionellen Chemo- und Strahlentherapie haben sich anti-angiogene Therapien wie die VEGF-Signalinhibition teilweise als wirksam in der Behandlung des (m)CRC erwiesen, jedoch sind diese Strategien durch zelluläre Resistenzmechanismen stark eingeschränkt.

Derzeit werden in unserem Labor in vivo Patienten-Xenograft-Modelle und in vitro-Kulturen mit Patienten-Organoiden und Zelllinien verwendet, um neue therapeutische Strategien zu testen, die das Konzept der Normalisierung der Tumorgefäße durch metabolisches Targeting der Tumorendothelzellen mit der Chemoradiotherapie kombinieren.

Diese experimentellen Ansätze helfen, nicht nur die Auswirkungen des zellulären Stoffwechsels und der epigenetischen Regulation auf Krebszellen zu verstehen, sondern auch, wie die Mikroumgebung des Tumors (und insbesondere das Endothel) die Entwicklung von Krebsresistenz beeinflusst.

Ziele der Forschung

Bei den in unserer Gruppe entwickelten Projekten handelt es sich um zukunftsorientierte translationale Forschungsprojekte, mit dem Ziel, neue Strategien im Bereich der gastrointestinalen Krebsforschung und Behandlungsmöglichkeiten im Bereich der metabolismusbasierten Anti-Tumortherapien zu entwickeln.

Unser Forschungsteam ist besonders an den zugrunde liegenden Mechanismen der Tumorangiogenese interessiert. Die aktuellen Forschungsprojekte sind darauf ausgerichtet:

die molekularen Mechanismen besser zu verstehen, durch die Tumorzellen die Angiogenese auslösen
die Stoffwechselwege zu untersuchen, die die Bildung von Tumorgefäßen gegenüber der Kooption von Tumorgefäßen fördern können
neue therapeutische Ziele für die Behandlung von Krebs zu finden
neue Strategien zu entwickeln und zu evaluieren, um die Resistenz von Tumoren gegenüber der Therapie überwinden zu können

Pankreaskarzinom

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) stellt nach wie vor eine große Herausforderung in der Krebsmedizin dar und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung besserer Behandlungsstrategien. Trotz erheblicher Forschungsanstrengungen weist das PDAC immer noch die höchste Sterblichkeitsrate unter allen soliden Tumoren der Menschheit auf. Hauptursachen für den verheerenden Krankheitsverlauf sind die außergewöhnlich aggressive Tumorbiologie und die bemerkenswerte Resistenz gegen konventionelle Antitumortherapien. Beide Eigenschaften sind mechanistisch mit einem sehr hohen Grad an Tumorheterogenität verbunden, was sich in der jüngsten Identifizierung verschiedener molekularer und phänotypischer PDAC-Subtypen widerspiegelt.

Ziele der Forschung

Unser Forschungsteam interessiert sich für die molekularen Mechanismen, die bei spezifischen metabolischen PDAC-Subtypen (glykolytisch versus lipolytisch) eine Rolle spielen und wie diese zur Tumorprogression und Therapieresistenz beitragen könnten. Letztendlich ist es unser Ziel, mögliche metabolische Schwachstellen des PDAC zu erforschen, die wiederum zu besseren Therapien beitragen könnten. Die aktuellen Forschungsprojekte sind darauf ausgerichtet:

die metabolischen Subtypen verschiedener von PDAC-Patient*innen abgeleiteter Organoide und Krebszelllinien zu charakterisieren
die Auswirkungen neuartiger glykolytischer PFKFB3-Inhibitoren auf PDAC-Krebsorganoide und von Patient*innen abgeleitete Xenotransplantate zu testen
neuartige therapeutische Ziele für die Behandlung von PDAC zu finden, die die Tumorresistenz gegenüber der Therapie untergraben können

Weitere Informationen finden sich auch auf der Website der Klinischen Forschergruppe KFO5002.

Publikationen

Tumor vessel normalization via PFKFB3 inhibition alleviates hypoxia and increases tumor necrosis in rectal cancer upon radiotherapy.
Edelmann M, Fan S, De Oliveira T, Goldhardt T, Sartorius D, Midelashvili T, Conrads K, Paul NB, Beißbarth T, Fleischer JR, Blume ML, Bohnenberger H, Josipovic N, Papantonis A, Linnebacher M, Dröge LH, Ghadimi M, Rieken S, Conradi LC. Cancer Res Commun. 2024 Jul 15.
OrganoIDNet: a deep learning tool for identification of therapeutic effects in PDAC organoid-PBMC co-cultures from time-resolved imaging data.
Ferreira N, Kulkarni A, Agorku D, Midelashvili T, Hardt O, Legler TJ, Ströbel P, Conradi LC, Alves F, Ramos-Gomes F, Markus MA.Cell Oncol (Dordr). 2024 May 28.
[State of the Art Rectal Surgery]
Conradi LC, Haas G, Fleischer JR, Ghadimi M. Zentralbl Chir. 2024 Feb;149(1):67-74.
Implications of Rectal Cancer Radiotherapy on the Immune Microenvironment: Allies and Foes to Therapy Resistance and Patients' Outcome
Sartorius D, Blume ML, Fleischer JR, Ghadimi M, Conradi LC, De Oliveira T. Cancers (Basel). 2023 Oct 24;15(21):5124.
Molecular differences of angiogenic versus vessel co-opting colorectal cancer liver metastases at single-cell resolution.
Fleischer JR, Schmitt AM, Haas G, Xu X, Zeisberg EM, Bohnenberger H, Küffer S, Teuwen LA, Karras PJ, Beißbarth T, Bleckmann A, Planque M, Fendt SM, Vermeulen P, Ghadimi M, Kalucka J, De Oliveira T, Conradi LC.Mol Cancer. 2023 Jan 24;22(1):17
Effects of the Novel PFKFB3 Inhibitor KAN0438757 on Colorectal Cancer Cells and Its Systemic Evaluation in vivo.
De Oliveira T, Goldhardt T, Edelmann M, Rogge T, Rauch K, Kyuchukov ND, Menck K, Bleckman A, Kalucka J, Khan S, Gaedcke J, Haubrock M, Beissbarth T, Bohnenberger H, Planque M, Fendt SM, Ackermann L, Ghadimi M, Conradi LC. Cancers (Basel). 2021 Feb 28;13(5):1011.
Prognostic value of the micronucleus assay for clinical endpoints in neoadjuvant radiochemotherapy for rectal cancer.
Dröge LH, Hennies S, Lorenzen S, Conradi LC, Quack H, Liersch T, Helms C, Frank MA, Schirmer MA, Rave-Fränk M, Beißbarth T, Wolff HA.BMC Cancer. 2021 Mar 4;21(1):219. doi: 10.1186/s12885-021-07914-5.
Late-stage stitching enabled by manganese-catalyzed C─H activation: Peptide ligation and access to cyclopeptides.
Kaplaneris N, Kaltenhӓuser F, Sirvinskaite G, Fan S, De Oliveira T, Conradi LC, Ackermann L.

Hsp90-stabilized MIF supports tumor progression via macrophage recruitment and angiogenesis in colorectal cancer.
Klemke L, De Oliveira T, Witt D, Winkler N, Bohnenberger H, Bucala R, Conradi LC, Schulz-Heddergott R. Cell Death Dis. 2021 Feb 4;12(2):155. doi: 10.1038/s41419-021-03426-z.

Vascular Heterogeneity With a Special Focus on the Hepatic Microenvironment.
Fleischer JR, Jodszuweit CA, Ghadimi M, De Oliveira T, Conradi LC. Front Physiol. 2020 Nov 11;11:591901. doi: 10.3389/fphys.2020.591901. eCollection 2020.

An Integrated Gene Expression Landscape Profiling Approach to Identify Lung Tumor Endothelial Cell Heterogeneity and Angiogenic Candidates.
Goveia J, Rohlenova K, Taverna F, Treps L, Conradi LC, Pircher A, Geldhof V, de Rooij LPMH, Kalucka J, Sokol L, García-Caballero M, Zheng Y, Qian J, Teuwen LA, Khan S, Boeckx B, Wauters E, Decaluwé H, De Leyn P, Vansteenkiste J, Weynand B, Sagaert X, Verbeken E, Wolthuis A, Topal B, Everaerts W, Bohnenberger H, Emmert A, Panovska D, De Smet F, Staal FJT, Mclaughlin RJ, Impens F, Lagani V, Vinckier S, Mazzone M, Schoonjans L, Dewerchin M, Eelen G, Karakach TK, Yang H, Wang J, Bolund L, Lin L, Thienpont B, Li X, Lambrechts D, Luo Y, Carmeliet P.Cancer Cell. 2020 Jan 13;37(1):21-36.e13. doi: 10.1016/j.ccell.2019.12.001.

Enhancer of Zeste Homolog 2 in Colorectal Cancer Development and Progression.
Bremer SCB, Conradi LC, Mechie NC, Amanzada A, Mavropoulou E, Kitz J, Ghadimi M, Ellenrieder V, Ströbel P, Hessmann E, Gaedcke J, Bohnenberger H. Digestion. 2019 Nov 6:1-9.
Combined targeting of HER-2 and HER-3 represents a promising therapeutic strategy in colorectal cancer.
Conradi LC, Spitzner M, Metzger AL, Kisly M, Middel P, Bohnenberger H, Gaedcke J, Ghadimi MB, Liersch T, Rüschoff J, Beißbarth T, König A, Grade M. BMC Cancer. 2019 Sep 5;19(1):880.
Therapeutic Ablation of Gain-of-Function Mutant p53 in Colorectal Cancer Inhibits Stat3-Mediated Tumor Growth and Invasion.
Schulz-Heddergott R, Stark N, Edmunds SJ, Li J, Conradi LC, Bohnenberger H, Ceteci F, Greten FR, Dobbelstein M, Moll UM. Cancer Cell. 2018 Aug 13;34(2):298-314.
RAISEing VEGF-D's importance as predictive biomarker for ramucirumab in metastatic colorectal cancer patients.
Carmeliet P, Li X, Treps L, Conradi LC, Loges S. Ann Oncol. 2018 Mar 1;29(3):527-529.
Tumor vessel disintegration by maximum tolerable PFKFB3 blockade.
Conradi LC, Brajic A, Cantelmo AR, Bouché A, Kalucka J, Pircher A, Brüning U, Teuwen LA, Vinckier S, Ghesquière B, Dewerchin M, Carmeliet P. Angiogenesis. 2017 Nov;20(4):599-613.
The Prognostic Value of Tyrosine Kinase SRC Expression in Locally Advanced Rectal Cancer.
Rühlmann F, Nietert M, Sprenger T, Wolff HA, Homayounfar K, Middel P, Bohnenberger H, Beissbarth T, Ghadimi BM, Liersch T, Conradi LC. J Cancer. 2017 Apr 10;8(7):1229-1237.
Inhibition of the Glycolytic Activator PFKFB3 in Endothelium Induces Tumor Vessel Normalization, Impairs Metastasis, and Improves Chemotherapy.
Cantelmo AR, Conradi LC, Brajic A, Goveia J, Kalucka J, Pircher A, Chaturvedi P, Hol J, Thienpont B, Teuwen LA, Schoors S, Boeckx B, Vriens J, Kuchnio A, Veys K, Cruys B, Finotto L, Treps L, Stav-Noraas TE, Bifari F, Stapor P, Decimo I, Kampen K, De Bock K, Haraldsen G, Schoonjans L, Rabelink T, Eelen G, Ghesquière B, Rehman J, Lambrechts D, Malik AB, Dewerchin M, Carmeliet P. Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):968-985.